Il protagonista è Gustav von Aschenbach, un affermato e severo scrittore cinquantenne che vive a Monaco di Baviera, dedito a un'esistenza di rigida disciplina e ricerca formale dell'arte. Preso da un'improvvisa e irrequieta spinta interiore, Aschenbach decide di partire per un viaggio e si stabilisce all'Hotel des Bains al Lido di Venezia.
In hotel, lo scrittore nota un giovanetto polacco di nobile famiglia, Tadzio, dotato di una bellezza perfetta, quasi sovrumana. Aschenbach sviluppa progressivamente per il ragazzo un'ossessione contemplativa e amorosa, vissuta in silenzio, che smantella a poco a poco il suo saldo rigore morale.
Nel frattempo, a Venezia inizia a diffondersi un'epidemia di colera asiatico. Nonostante le autorità cerchino di nascondere il contagio per evitare il crollo del turismo e sebbene Aschenbach ne sia al corrente, lo scrittore rinuncia a fuggire pur di non allontanarsi da Tadzio. Ormai succube dell'attrazione e smarrita la propria dignità, Aschenbach si sottopone persino a trattamenti estetici per sembrare più giovane.
L'opera culmina con la celebre scena finale sulla spiaggia del Lido: Aschenbach, provato dalla malattia e disteso sulla sua sedia da spiaggia, osserva Tadzio camminare verso il mare; mentre il giovane gli appare come un messaggero dell'Ermete psicopompo, lo scrittore muore in solitudine.